大連華辰化工機械有限公司
Dalian Huachen Chemical Machinery
0411-86269239
大連華辰化工機械有限公司
Work hard--專注攪拌
新聞資訊
您所在的位置：首頁 > 新聞資訊
合成工藝研發感悟
2019-10-25
一位從事工藝研發人員近年來得到些許感悟，小編今天花點時間把它記錄下來。 首先從事工藝需要的三點意識:
1.平行反應。這點適合在工藝研發初期使用。因為***初階段，主要是對反應條件的優化，其中包括試劑當量，溫度，濃度，反應時間等等變量,基于每次只改變一次變量的原則,所需反應數將是龐大的，尤其是在所要考察的變量較多的情況下。此時平行反應的概念就顯得尤為重要，它可以大大提高條件優化的效率，使你在短時間內得到***優條件。
2.stress test。也就是破壞***試驗。這是在工藝初步完成優化之后，對工藝適用范圍的一次檢驗。因為在實驗室和在工廠中每一個單位操作所需時間都是有差異的，所以在去工廠放大之前，要在實驗室中模擬工廠的放大條件。找到一個穩定工藝的范圍而不是一個點。這樣才能安全的去工廠生產。
3.spiking experiment。也就是強化實驗。這是在上述兩項都完成之后，對工藝***能的驗證，例如spec設定是否合理，雜質是否能夠除去等等。
在具備了這三點意識之后，就是微觀的具體工藝如何優化的問題了。工藝研發的不同階段，決定了工藝研發的目標不同。從研發早期到研發晚期，目標依次為:
1.提高反應效率
2.提高產品收率和質量
3.減少成本
4.提高規模化生產力
5.減少廢物排放
在工藝研發之前，一定要明白自己研發工藝的目標，從而讓自己的所有和工藝研發相關的活動緊緊圍繞研發目標而設計，提高自己的工作效率。而為了明晰自己的研發目標，則需要對現有工藝有一個深刻的理解和判斷，這些理解和判斷由提問開始:
1.工藝開發的階段是什么?早期以交貨為主，晚期以工藝研發為主。
2.時間有多少?根據時間的長短，來安排工藝研發活動的優先級。
3.現有工藝有哪些缺陷?路線是否合適?收率怎樣?是否涉及到******試劑或者******物質?后處理是否方便?成本怎樣?等等。主要是找出工藝中主要存在的問題，根據優先級，逐條列出來。在理解了上面這些問題之后，自己就有了一個清晰明確的目標，對原工藝也有了一個深刻的認識，接下來就是根據具體問題來設計具體的實驗來解決這些問題。這里需要重點強調一下實驗設計的重要***。很多人都強調******的工作方式，但這種******來自于做事的目的***。如果做事目的***強，每一個行動都能針對特定的問題，而沒有重復和返工，這就是******。所以在實驗之前，一定要想清楚自己這個實驗是要驗證什么，從而在其中有針對***的設計操作來實現自己的假設。比如***近在做的一個反應，生成之前，需要轉化率的spec，但平時在實驗室反應都是100%轉化，那能不能設100%呢?當然不能，所以自己這個實驗的目的就是驗證轉化率在什么范圍內，自己的工藝過程能夠接受。反應結束后，PSC發現轉化率100%，于是自己向反應體系中加入一定量的原料，HPLC監測顯示是4%，也就是現在轉化率是96%，然后按原工藝進行后續操作，拿到終產品后,發現純度和之前一樣，并通過對中間過程的監測發現，多于的原料在中間的后處理過程已經被除掉，所以這個實驗可以定義為轉化率為96%時，該工藝可以接受。在有了理***的實驗設計之后，就是對工藝的具體研發和優化。這里涉及到更多的是經驗部分，需要的是耐心的觀察和積累。多做,多看,多想,多積累。這部分因人而異，并且自己也只有兩年的工藝經驗，就不在這里賣弄了。在日后過些時日，再把自己的經驗與大家分享。
有感悟，要成體系：工藝優化和工藝特***研究是兩個階段，要加入實驗設計，風險評估，關鍵步驟和關鍵工藝參數，起始物料和中間體的控制，要有整體考慮。工藝研究透了，還要明了質量研究，兩者相鋪相成。
做工藝優化，首先必須明確兩點，產品的批量和質量。因為批量關系到你的工藝如何實現的問題，場地，設備，人員？而質量是硬***指標，必須符合。然后腦袋里必須一點意識，那就是壓縮。工藝優化的原則之一就是壓縮。包括成本，工時，體積，三廢等的壓縮。因為做工藝優化無非就是三點目的，降低成本，提高產能，有時還要求提高質量。成本和質量之間有時需要考慮折中，因為高質量必然帶來高成本。知道了這幾點，然后就是運用各種知識和工具去實現優化目標的問題了。
我一直深信自己所經歷的任何事情一定會對未來的某時有所幫助，基于此我們不必去抱怨工作的不順心，事情的不如意。心態很重要！工作中很多事情是相輔相承的。文中作者工作中的所歷所感所悟相信對非合******員也會有幫助。
其實車間還是有很多東西要學滴，并且這些東西在我后來的研發路上起了很大的作用。所以我看到小木蟲啊、有機合成論壇啊等等一些專業論壇里面很多新人都拼命發帖聲討企業浪費大學生人才，將人才丟車間里做苦力啊什么的，覺得比較可笑。我是非常贊同企業將應聘技術崗位的大學生尤其是應屆畢業的大學生放車間鍛煉個一年左右，看實際效果再轉至技術崗位。
肯定有很多人無限反對我的觀點啦，這我很清楚的，因為當初哥們也是這么做的，每天一邊搬桶一邊罵老板，哈哈。前幾天在小木蟲上看到一帖子，某高校一女研究生（備注：化工專業）發的，說到企業里不想去實驗室做實驗，想做管理。心情巨能理解，不過可行***和可操作***不高，我覺得吧，當然也許她是有管理才能和天賦，但是實際情況呢？基本上大小企業里啥都缺就是不缺領導，除非老板是你爹，要不然你一剛畢業的憑啥領導別人啊，如果這姐們站咱邊上領導咱，不說話哥就當沒這個人；若說話指揮哥的話哥們會直接叫她站遠點，哪遠呆哪去。隨便指個設備保準說不上準確的名稱及內部結構還有運行原理故障排除注意事項等等等等，憑啥子指揮我呀。可別說哥們偏激哦。說這么多意思就一點，那就是身為技術人員要懂得基礎設備，免得被人看成文盲。不搞這一行那是無所謂了。扯遠了啊。搬了一段時間的桶之后，領導看咱這小子搬桶有方，于是就提拔呀，提拔去干什么呢？被提到車間副主任了，專管一*********類原料藥生產技術和潔凈區。
這個說來其實離技術崗位還是差的比較多，不過這段時間當然也不是白呆的，起碼了解了啥是潔凈區，GMP是嘛東東吧，順便還參加了公司首次GMP認證，也叫收獲不少吧。
***主要的還是基本了解了一些管理基礎知識，這在以后的研發路上也比較重要。好了，現在開始講研發了，真正的言歸正傳哈。有了車間設備基礎知識、管理基礎知識之后哥們轉至研發部門做研發。轉的過程可也不是那么簡單哦，有點驚心動魄哈。起先呢，研發部門領導看見哥們做事風格，于是就私下里勾引啦，結果這生產部門不放人。那沒轍了，再想一辦法吧，考試！還好哥們在車間搬桶的時候沒忘記這些個分子式啊，結構式啊等等啦，不小心在一撥人中考了個******，生產部門那叫一啞巴吃黃連啊，于是哥們從桶里逃到了瓶子里了。剛開始做研發的時候是跟著另外一哥們后面，他說我做，根本不知道為啥要做，不知所云。總不能老是這樣子吧，于是呢，哥又發揚了一不怕苦二步怕死的精神，啃！啃啥呀？放心，不是啃饅頭，更不是啃大肉！
從基礎開始啃。
首先當然是專業基礎理論知識，這些事沒人能夠親身演示給你看的，只好去找書本了，找邢其毅總可以了吧。于是充分的磨牙，把邢老先生的《有機化學》第四版給全啃了兩遍。在啃書的期間活還是要干的，那段時間也可以充分抓住的，練動手啊，先是每天砸幾個瓶子，然后到幾天砸一個瓶子，再到一年不砸一瓶子，那功夫是要日復一日的練習才行滴。現在看有很多剛畢業的同學，到實驗室里，充分體現一二三，那就是：一不問別人。二不動腦筋。三不聽勸告。現在這年頭，牛人多了去了啊！反正****有錢，砸幾個瓶子算啥子呀。給他省了又不當獎金發，呵呵。慢慢的動手能力也練得比較牛叉了，這個過程快的一兩個月，慢的當然是無期了，很不幸，哥屬于那種比較能鉆的，一個多月以后基本上實驗室出現的相關實驗都能搭了，并且能夠做到該垂直的垂直，該水平的水平，該密封的密封，該控制的可控；速度還算一般快吧。這些從字面上看沒什么，實際上有很多同志搞了N年的實驗，搭個架子一口氣就能吹的倒，這兒搖晃那兒漏，設備臟的只能看見個形狀，搞個毛哦。無論什么時候，自己所用的儀器工具就是自己的手的增長版，連自己的手都不注意愛護怎么可能做好事情啊。做著做著，慢慢熟悉了研發的路數了。當一個項目拿到你面前的時候該怎么做呢？總得表現點啥的吧，不過表現啥也不能表現緊張啊，呵呵。別怕，項目是不咬人的，你搞不了可以換別人搞。有人肯定是在犯嘀咕了，羅嗦了這么半天，沒見什么真東西說出來啊。呵呵 ，來了。拿到項目之后呢，首先是要大量的搜索相關文獻了，越多越好，真的假的一起打包，回去慢慢的吃掉。從文獻報道中找你要的信息，路線情況、原料供應情況、專利情況、雜質情況、晶型情況等等。搞清楚了之后就要對所獲得的情報進行篩選，選擇既經濟實惠又不侵犯專利等等集諸多好處于一身的工藝路線了。當然了，在很大程度上不會有這么多餡餅同時砸在你腦袋上的啦，就算能砸上那你腦袋也沒了，呵呵；偶爾能找到同時滿足那么三四個條件的算你出門踩***屎啦，運氣紅的不得了啊；很多時候你碰到的不是這個壁壘就是那個限制，要不就是非常變態的保護了，沒轍啊。這個時候***有用的就是平時積累的理論基礎知識了，先自己根據搜集的信息判斷目標化合物該怎么拆解，有哪些拆解方式，找準它，選用它。當然比較多的時候是選擇快要過期的專利路線，這樣既能把規避專利保護做到******，又能不費太多心思在路線上，目前國內做化學合成原料藥仿制研發的大多數運用此法了。當搜集的有效信息很少的情況下就必須充分利用周圍的資源（例如導師啦、領導啦、顧問啦等等等等一些和你自己比起來較牛一點的人物），集思廣益，大家共同制定一條路線，參考文獻和根據自己確定的路線，充分考慮可能發生的副反應啊什么的，要把雜質情況也大致的排一下，摸索著前進，哥們就做過兩三條這樣的路線。哥們有個兄弟是在美國混了N年的博士后，此君無機、有機、生物化學、各類儀器分析、電化學都是非常牛B的。暫且叫他牛博了，意思是牛B的博士了。我們公司博士眾多，不過竊以為都是沖那輛車和那套房來的，沒幾個有真本事的，或是有真本事不愿意拿出來的。相傳某美國公司跟我們公司的生物板塊就一飼料氨基酸的合作生產事宜進行雙邊友好磋商，因之前就被我們的宣傳小忽悠了那么一下下，所以洋鬼子來的時候就沒帶翻譯，雙邊會議現場研發部門某博士領導臨時客串翻譯（備注：該博士為生物學專業，國內某******藥科大學高材生），當會議進行到一半的時候發生的事情讓與會雙方都感到遺憾，也讓東道主和主角本人感到非常尷尬，臨時客串翻譯的某領導將相互之間的語言表達用自己***不擅長的方式給表達出來，貌似生物學的一些專有名詞未翻譯出來，導致雙方均不知對方所云何事，于是公司老總聞訊后對此事表示了非常關切之情，也對發生的不快采取了比當年5.12大地震時中央的反應速度有過之而無不及的速度進行處理，臨陣換將，某領導下，我兄弟牛博上。因我方對此事的處理非常完善，***終瑕不掩瑜，賓主雙方愉快的在公司行政樓會議室舉行了協議簽字儀式，儀式結束后又在某環境優雅的五星級大酒店舉行交流晚宴，之后的一些娛樂安排本人不在現場就不知詳情了。因為我這個牛博兄弟脾氣非常拗，什么事情都愛較真，按照美國人那一套思維方式來思考問題，公司里沒幾個人能跟他合得來，這兄弟看實驗室里貌似就哥們看起來比較順眼（這是我估計的啊，野史未經歷史考證），指定要哥們跟他，于是哥們就被這餡餅砸了一下，順利上位了。有了這樣的一個牛人在身邊指導，那做事情叫一順利啊，搞不明白的地方就直接去找，一點都不客氣，我跟他客氣他跟我急，唉，哥們都是被逼的呀。哥們跟他混了兩年，之后哥們就換去別的公司了，不過還是在此非常感謝一下那牛博。現在合成路線確定了，該動手搞了哈。
工藝研發感想3----雜質研究
工藝研發中產品質量是我們要達到的******目標。如果產品質量不合格，工藝其他方面做的再好，都是徒勞。說到產品質量，就離不開雜質研究。尤其是越到后期階段，雜質研究就越深入。
說到雜質,可以分為一下幾類:
1.基因******雜質(Genotoxic impurity)。有些物質是已知的基因******雜質，例如：甲磺酸酯類，鹵代烴類，磷化物類等等。有些物質則要通過實驗進行驗證。對于有基因******alert基團(硝基、氨基、鹵代基團、重氮等等)的化合物，可以先進行in silico的評估，對于有潛在基因******的化合物，再進行實驗驗證。如果實驗結果為陽***，則證明該化合物為基因******化合物，反之，則歸于常規雜質。對于基因******雜質，ICH要求對其進行嚴格控制，具體的限定標準要根據dose量，試驗周期等來計算，通常要求ppm級。
2.重金屬殘留物。工藝中我們經常要用到含金屬的試劑，例如Pd催化劑,Cu催化劑,Al催化劑等等.尤其是Pd和Cu催化的cross coupling反應在現在工藝路線中經常被用到，所以它們的殘留，也是工藝研發中經常會遇到的問題。
3.反應副產物(side product)以及降解產物(degradation product)。這個就不多講了，主要涉及到的是由副反應以及產物不穩定降解產生的物質。
4.carryover impurity。這部分雜質主要是由于原料沒有完全參與反應，進而被帶入產品中。或者是前幾步的原料由于沒有被完全消耗，被帶入到下一步產物中，然后在相應的反應條件下，參與反應，進而被帶入到下下不反應，或者一直如此下去，一直被帶到API中。
雜質研究也有不同的研究階段:
1.對于早期階段，更多的關注點被放在了如何除去雜質，而不對雜質結構做過多的解析。
2.而如果項目進行到了晚期階段，則要求對雜質做更深入研究：解析雜質,研究對應的除去方法，了解雜質在工藝中的行為以及工藝可以承受的雜質范圍。
對于雜質研究的早期階段，很重要的一個思維就是模塊化。將每一步的整個工藝切換成若干個模塊，然后分別研究每個模塊的效果。這一模塊化思維對于研究雜質尤其適用。下面舉例說明一下：一步反應的工藝為反應結束后，加水淬滅，有機溶劑提取產品，濃縮結晶，過濾，烘干。我們可以把這個工藝分為這幾個模塊：反應、提取、濃縮、結晶、烘干。于是我們會對每個模塊做樣分析，通過數據收集，對比分析，我們就可以看出每個模塊的雜質情況，除去情況，純化情況，以及雜質的走向，進而根據這些數據開評估每個模塊的效果,然后做相應的調整和優化。
而對于雜質研究的后期階段，只做以上這些就不夠了。首先我們要對主要的雜質進行結構解析，這就要求我們對反應機理有比較深刻的認識和理解，推測可能的副反應和副產物，能夠分離的。分離出來做圖譜解析，不能夠分離的可以做MS驗證。這是整個階段中***難的一部分。有了上面的知識，我們就可以根據它的結構***質，設計相應的應對策略，跟蹤它在工藝中的行為。同時做相應的spiking實驗來檢測工藝對于它的承受范圍。
因為雜質在產品中的含量很少，對于它的分離難度會很大。我們有幾個途徑來實現它：
1.如果根據該反應機理，我們推測出了它的結構，我們可以通過其他合成途徑來合成它。
2.如果我們無法推測它的結構，只能通過把它分離出來，做圖譜解析來確定結構，我們就需要找到辦法富集它：要么通過強化反應條件，增加它的含量，要么通過收集母液富集它。
由于自己尚未親自做過晚期項目,所以以上很多討論只是出于自己的思考,如有不對之處,還請大家指教.
工藝研發感想4----模塊化研究
工藝研發是一個多學科交叉, 相當繁瑣龐雜的過程, 它涉及到的有***初的條件篩選, 中間的后處理優化, 后期的雜質研究和工藝驗證, 以及***后的放大生產。這是一個系統化的過程, 中間各個階段雖然沒有明確的界限, 但又有著明顯的先后順序。而且開發的不同階段, 需要關注的側重點也不同, 導致所采用的工具和方法也就有區別。因此在開發過程中, 如果我們將這整個工藝開發過程作模塊化處理, 將繁雜冗長的開發過程, 切割為若干模塊, 對不同的模塊進行分派和開發, ,***后這這些模塊再拼接起來, 從而收獲對整個工藝研發過程的深入理解。根據工藝開發的先后順序, 我們將工藝開發分為以下幾個模塊:
1. 反應條件篩選和優化
2. 后處理工藝優化
3. 雜質研究和工藝驗證
4. 工藝轉移和放大生產
5. 洗滌工藝研究和三廢處理
1. 反應條件篩選和優化
對于這個階段, 涉及到的主要工作是對反應試劑, 催化劑, 溶劑, 反應溫度, 配比, 反應時間等主要的反應參數做優化。而由于要找到各個參數對反應條件的影響, 也能找到各個參數的影響趨勢, 因此基本的邏輯是固定其他的反應參數, 而只改變一個變量，因此對于反應參數多的反應, 要做幾十個反應。因此對于這個階段, DoE工具或者平行反應對于提高工作效率就顯得尤為重要。***重要的不是投反應, 而是反應前的實驗設計和實驗后的數據分析。在投反應前, 一定要事先設計好實驗, 究竟要考察哪些參數, 所設計的實驗是否可以達到目的。而實驗后, 數據的結果是否能很好的得到結論。至于如何做數據分析, 我在之前的'數據整理'版塊已經詳細介紹過了, 這里就不贅述了。
2. 后處理工藝優化
首先我們先要界定都有哪些常用的后處理過程, 它們有: 萃取分相洗滌, 旋蒸, 打漿, 結晶和重結晶, 過濾, 烘干。
對于萃取分相洗滌, 需要注意的是是否容易分相, 是否有乳化現象。判斷是否容易分相的一個簡單判斷標準是, 在分液漏斗震蕩后, 靜止30秒, 是否可以得到清晰的兩相。如果可以, 則放大分相問題不大, 而如果不能, 就需要優化了, 否則在放大時, 發生乳化的概率很大。而對付乳化常用的方法有以下幾類:
一、增大密度差。例如加鹽水
二、 減少和水互溶的溶劑的量。比如里面有大量的四氫呋喃, 可以先旋掉大部分, 再做萃取分相。
三、物理方法。開動攪拌槳, 稍微震蕩一下,不要太劇烈；或者先過濾, 將引起乳化的小顆粒過濾掉, 這在實際放大過程中會引起不必要的操作, 不推薦。
旋蒸：有幾個需要注意的問題: 一個是實際放大時, 蒸餾時間要遠遠大于在實驗室小試時的蒸餾時間, 因此產品在旋蒸條件下的穩定***測試 (產品會否分解, 會否和溶劑反應)一定要做。二是放大時不允許做蒸干操作, 因此旋蒸過程中如果后續步驟打漿或者結晶中要用其他溶劑, 涉及到溶劑置換的話, 要設置溶劑置換的點 (具體說就是旋到什么程度, 做溶劑置換, 在哪個點, 完成溶劑置換過程)。三是旋蒸過程中, 釜壁會否有結皮現象(結皮會引起受熱不均勻, 易引起產品分解,從而造成產品質量不過關), 溶液中會否有固體析出, 析出固體會否結塊, 如果析出固體太多, 會否有攪拌不動現象等等都是需要解決的工藝問題。這類情況要具體問題具體分析。
打漿, 結晶和重結晶：打漿主要是注意固體的顆粒度問題, 顆粒太細, 過濾時會比較慢, 同時容易出現串濾現象。還有就是固體的粘度問題, 固體比較黏, 容易引起掛壁現象, 也容易引起結塊兒 (結塊一則影響攪拌, 一則會包夾雜質,導致產品質量不過關)。結晶和重結晶：這里面學問比較大, 也有很多專門的文獻和書籍介紹, 我就不在這里賣弄了。
過濾.：首先需要關注的就是過濾速度。對于評估過濾速度, 在實驗室有一個公式, 它有濾餅厚度,直徑, 過濾時間等幾個參數, 收集這幾個參數, 然后會給出分數, 據此作出判斷。這需要化學工程方面的同事幫助。其次就是是否會串濾。串濾會嚴重影響收率, 同時給操作帶來巨******煩. 然后就是關注過濾所用的設備: 通常有neusch和離心機兩種。neusch通常是過濾, 攪拌, 烘干三合一或者過濾, 攪拌二合一, 因此過濾完后, 加溶劑洗滌, 它可以對濾餅進行攪拌, 這樣溶劑可以和濾餅充分接觸, 洗滌過程也有少量純化作用, 它的確定是構造復雜, 清洗困難, 不適合多功能車間。而離心機, 過濾時濾餅貼在濾布上, 然后一層一層鋪開, 加溶劑洗滌時, 溶劑只是淋在濾餅表面上, 且停留時間比較短, 基本對濾餅沒有純化作用, 只是帶帶溶劑, 它的優點是過濾快, 構造簡單, 易清洗。
烘干：由于放大產品量大, 烘干時間要比在實驗室長, 因此首要的是做穩定***測試；其次要注意在實驗室烘干后的產品是否有結塊或者粘壁現象? 這通常是濕濾餅中產品融化導致的, 它會引起產品純度不夠或者溶劑殘留不過。
3. 雜質研究和工藝驗證
對于雜質研究, 這部分內容主要在雜質研究一篇中有所闡述。而且自己接觸這一塊時間也不長, 這里就不詳細展開了。需要提醒的是雜質研究是工藝研發過程中的重中之重, 這部分研究做好做透了, 可以大大提升我們的產品質量，使之質量可控有保證。
對于工藝驗證, 這里指的是驗證我們的工藝是否足夠robust, 而不是指工藝能否能在工廠放大生產的可行***。對于這一塊, 其實和雜質研究有很大的相關***, 因此我把他倆放在了一起。簡單來說工藝驗證就是驗證我們工藝過程中所設的specifiction是否合理, 所設的點是否合理, 是否容易實現。如果是, 那么說明我們的工藝足夠robust, 如果不是, 那我們還需要對工藝做一些優化, 從而達到這個要求。對于spec的設定, 主要是為了確保我們得到的產品質量符合要求。因此spec設定多少, 需要有充足的實驗數據支持。例如反應轉化率我們設定為>98%, 如果我們在生產過程中只能達到97%, 是否會對***終的產品質量有影響呢? 如果沒有, 那這個98%設定的就不合理。******情況就是spec設定在臨界點處, (當然這個臨界點指的是向上的臨界點)。而實現方法就是盡可能多的做spiking實驗, 在反應過程, 在后處理過程, 在純化過程, 通過這些spiking實驗, 找到我們所需要的臨界點, 從而對我們的工藝有一個比較準確******的認識。
4. 工藝轉移和放大生產
對于工藝轉移, 主要考察有以下幾點:
一、開發的工藝和中試或者工廠設備的匹配程度。
在工藝做好之后, 將工藝轉移至中試或者工廠放大時, 要考慮我們所開發的工藝是否適合工廠的設備要求。當然對于有經驗的工藝開發人員, 在工藝研發之初就已經把設備因素考慮進去了, 這樣可以大大提高工藝研發的效率。如果有些細節部分不是和設備完全匹配的話, 這時就要結合設備的要求在實驗室中對工藝做一些調整。
二、 工藝是否能夠在中試或者工廠完全重現。
通常實驗在實驗室小試和在工廠放大會有很大的區別, 盡管我們會做各種實驗去評估放大因子, 但實際放大過程中, 還是經常出現和小試情況不匹配的問題, 我們稱之為偏差。當預生產批次出現偏差時, 這是一個很好的深入了解所開發工藝的過程, 所以對于偏差的處理就顯得尤為重要。很多人只是忙于生產, 所以跳過調查原因的環節, 只是尋找解決辦法, 從而把出現的偏差彌補過來, 保證下面的生產順利進行。這樣的做法我們不推薦, 因為它漏掉了一個很重要的環節: 尋找roote cause。只有把引起偏差的原因找到, 再做下一批次時, 才不會再范同樣的錯誤. 當然有時候, 交貨任務確實很重, 這時可以先跳過原因尋找, 不過在完成生產之后, 一定要把rootecause找到, 從而把偏差關掉. 只有這樣嚴格要求, 才不至于在生產中重復犯同樣的錯誤。那么如何去尋找roote cause呢?尤其對于一些很微小的原因引起的偏差確實不易發現, 這里推薦<practical process research& development >中文版“第十五章故障排除"里面的分析偏差的方法。我認為找原因的思路很重要, 確定了思路后, 在相應的設計實驗來驗證. 按照文章中的方法, 絕大多數的偏差的roote cause都能找到。
放大生產。在完成了上述的工藝轉移之后, 就是按部就班的生產了。這里有兩點需要注意:
一、對操作人員的培訓。在開始生產之前, 一定要由生產經理或者車間主任對將要參與生產的所以操作人員進行培訓, 要細化的每一個操作, 不僅要知道如何操作, 還有讓他們明白每個操作的意義, 以及不正確操作可能帶來的影響。這樣做主要是減少實際生產過程中的誤操作風險。
二、對中間的分析樣品留樣, 以備將來追溯用。設立專門的留樣室, 由分析人員專人管理, 在送分析樣品時,也要送兩份, 一份做分析檢測用, 一份專做留樣用。可追溯***是對大生產的一個很重要的要求。
5. 洗滌工藝研究和三廢處理
對于洗滌工藝研究, 很多研究人員容易忽視,尤其是剛開從事工藝研究的人員。但在實驗室***一個瓶子簡單, 而放大到工廠后, 如果要***, 那就意味著工作人員要鉆進反應釜去***了, 可以想象難度有多大。因此我們在開發工藝的同時, 一定要開發一個合適的洗滌工藝。這個洗滌工藝主要就是研究反應產物以及所用到的試劑的溶解***。這里遇到問題***多的就是活***炭的處理。對于有些反應需要用活***炭脫色或者除鈀時, 反應處理完后附著在釜壁上的活***炭洗滌是一個大問題, 由于它溶解度差, 常規方法通常無法把它洗干凈。現在有一個改進方法, 市面上有商品化的碳柱, 將要處理的反應液流過碳柱, 即可達到目的。
三廢處理。由于現在對環保的要求, 三廢處理也一直是各大藥廠的一個很大開支。至于如何做到合理的三廢處理, 本人目前經驗尚淺, 就不贅述了。
1.平行反應。這點適合在工藝研發初期使用。因為***初階段，主要是對反應條件的優化，其中包括試劑當量，溫度，濃度，反應時間等等變量,基于每次只改變一次變量的原則,所需反應數將是龐大的，尤其是在所要考察的變量較多的情況下。此時平行反應的概念就顯得尤為重要，它可以大大提高條件優化的效率，使你在短時間內得到***優條件。
2.stress test。也就是破壞***試驗。這是在工藝初步完成優化之后，對工藝適用范圍的一次檢驗。因為在實驗室和在工廠中每一個單位操作所需時間都是有差異的，所以在去工廠放大之前，要在實驗室中模擬工廠的放大條件。找到一個穩定工藝的范圍而不是一個點。這樣才能安全的去工廠生產。
3.spiking experiment。也就是強化實驗。這是在上述兩項都完成之后，對工藝***能的驗證，例如spec設定是否合理，雜質是否能夠除去等等。
在具備了這三點意識之后，就是微觀的具體工藝如何優化的問題了。工藝研發的不同階段，決定了工藝研發的目標不同。從研發早期到研發晚期，目標依次為:
1.提高反應效率
2.提高產品收率和質量
3.減少成本
4.提高規模化生產力
5.減少廢物排放
在工藝研發之前，一定要明白自己研發工藝的目標，從而讓自己的所有和工藝研發相關的活動緊緊圍繞研發目標而設計，提高自己的工作效率。而為了明晰自己的研發目標，則需要對現有工藝有一個深刻的理解和判斷，這些理解和判斷由提問開始:
1.工藝開發的階段是什么?早期以交貨為主，晚期以工藝研發為主。
2.時間有多少?根據時間的長短，來安排工藝研發活動的優先級。
3.現有工藝有哪些缺陷?路線是否合適?收率怎樣?是否涉及到******試劑或者******物質?后處理是否方便?成本怎樣?等等。主要是找出工藝中主要存在的問題，根據優先級，逐條列出來。在理解了上面這些問題之后，自己就有了一個清晰明確的目標，對原工藝也有了一個深刻的認識，接下來就是根據具體問題來設計具體的實驗來解決這些問題。這里需要重點強調一下實驗設計的重要***。很多人都強調******的工作方式，但這種******來自于做事的目的***。如果做事目的***強，每一個行動都能針對特定的問題，而沒有重復和返工，這就是******。所以在實驗之前，一定要想清楚自己這個實驗是要驗證什么，從而在其中有針對***的設計操作來實現自己的假設。比如***近在做的一個反應，生成之前，需要轉化率的spec，但平時在實驗室反應都是100%轉化，那能不能設100%呢?當然不能，所以自己這個實驗的目的就是驗證轉化率在什么范圍內，自己的工藝過程能夠接受。反應結束后，PSC發現轉化率100%，于是自己向反應體系中加入一定量的原料，HPLC監測顯示是4%，也就是現在轉化率是96%，然后按原工藝進行后續操作，拿到終產品后,發現純度和之前一樣，并通過對中間過程的監測發現，多于的原料在中間的后處理過程已經被除掉，所以這個實驗可以定義為轉化率為96%時，該工藝可以接受。在有了理***的實驗設計之后，就是對工藝的具體研發和優化。這里涉及到更多的是經驗部分，需要的是耐心的觀察和積累。多做,多看,多想,多積累。這部分因人而異，并且自己也只有兩年的工藝經驗，就不在這里賣弄了。在日后過些時日，再把自己的經驗與大家分享。
有感悟，要成體系：工藝優化和工藝特***研究是兩個階段，要加入實驗設計，風險評估，關鍵步驟和關鍵工藝參數，起始物料和中間體的控制，要有整體考慮。工藝研究透了，還要明了質量研究，兩者相鋪相成。
做工藝優化，首先必須明確兩點，產品的批量和質量。因為批量關系到你的工藝如何實現的問題，場地，設備，人員？而質量是硬***指標，必須符合。然后腦袋里必須一點意識，那就是壓縮。工藝優化的原則之一就是壓縮。包括成本，工時，體積，三廢等的壓縮。因為做工藝優化無非就是三點目的，降低成本，提高產能，有時還要求提高質量。成本和質量之間有時需要考慮折中，因為高質量必然帶來高成本。知道了這幾點，然后就是運用各種知識和工具去實現優化目標的問題了。
我一直深信自己所經歷的任何事情一定會對未來的某時有所幫助，基于此我們不必去抱怨工作的不順心，事情的不如意。心態很重要！工作中很多事情是相輔相承的。文中作者工作中的所歷所感所悟相信對非合******員也會有幫助。
其實車間還是有很多東西要學滴，并且這些東西在我后來的研發路上起了很大的作用。所以我看到小木蟲啊、有機合成論壇啊等等一些專業論壇里面很多新人都拼命發帖聲討企業浪費大學生人才，將人才丟車間里做苦力啊什么的，覺得比較可笑。我是非常贊同企業將應聘技術崗位的大學生尤其是應屆畢業的大學生放車間鍛煉個一年左右，看實際效果再轉至技術崗位。
肯定有很多人無限反對我的觀點啦，這我很清楚的，因為當初哥們也是這么做的，每天一邊搬桶一邊罵老板，哈哈。前幾天在小木蟲上看到一帖子，某高校一女研究生（備注：化工專業）發的，說到企業里不想去實驗室做實驗，想做管理。心情巨能理解，不過可行***和可操作***不高，我覺得吧，當然也許她是有管理才能和天賦，但是實際情況呢？基本上大小企業里啥都缺就是不缺領導，除非老板是你爹，要不然你一剛畢業的憑啥領導別人啊，如果這姐們站咱邊上領導咱，不說話哥就當沒這個人；若說話指揮哥的話哥們會直接叫她站遠點，哪遠呆哪去。隨便指個設備保準說不上準確的名稱及內部結構還有運行原理故障排除注意事項等等等等，憑啥子指揮我呀。可別說哥們偏激哦。說這么多意思就一點，那就是身為技術人員要懂得基礎設備，免得被人看成文盲。不搞這一行那是無所謂了。扯遠了啊。搬了一段時間的桶之后，領導看咱這小子搬桶有方，于是就提拔呀，提拔去干什么呢？被提到車間副主任了，專管一*********類原料藥生產技術和潔凈區。
這個說來其實離技術崗位還是差的比較多，不過這段時間當然也不是白呆的，起碼了解了啥是潔凈區，GMP是嘛東東吧，順便還參加了公司首次GMP認證，也叫收獲不少吧。
***主要的還是基本了解了一些管理基礎知識，這在以后的研發路上也比較重要。好了，現在開始講研發了，真正的言歸正傳哈。有了車間設備基礎知識、管理基礎知識之后哥們轉至研發部門做研發。轉的過程可也不是那么簡單哦，有點驚心動魄哈。起先呢，研發部門領導看見哥們做事風格，于是就私下里勾引啦，結果這生產部門不放人。那沒轍了，再想一辦法吧，考試！還好哥們在車間搬桶的時候沒忘記這些個分子式啊，結構式啊等等啦，不小心在一撥人中考了個******，生產部門那叫一啞巴吃黃連啊，于是哥們從桶里逃到了瓶子里了。剛開始做研發的時候是跟著另外一哥們后面，他說我做，根本不知道為啥要做，不知所云。總不能老是這樣子吧，于是呢，哥又發揚了一不怕苦二步怕死的精神，啃！啃啥呀？放心，不是啃饅頭，更不是啃大肉！
從基礎開始啃。
首先當然是專業基礎理論知識，這些事沒人能夠親身演示給你看的，只好去找書本了，找邢其毅總可以了吧。于是充分的磨牙，把邢老先生的《有機化學》第四版給全啃了兩遍。在啃書的期間活還是要干的，那段時間也可以充分抓住的，練動手啊，先是每天砸幾個瓶子，然后到幾天砸一個瓶子，再到一年不砸一瓶子，那功夫是要日復一日的練習才行滴。現在看有很多剛畢業的同學，到實驗室里，充分體現一二三，那就是：一不問別人。二不動腦筋。三不聽勸告。現在這年頭，牛人多了去了啊！反正****有錢，砸幾個瓶子算啥子呀。給他省了又不當獎金發，呵呵。慢慢的動手能力也練得比較牛叉了，這個過程快的一兩個月，慢的當然是無期了，很不幸，哥屬于那種比較能鉆的，一個多月以后基本上實驗室出現的相關實驗都能搭了，并且能夠做到該垂直的垂直，該水平的水平，該密封的密封，該控制的可控；速度還算一般快吧。這些從字面上看沒什么，實際上有很多同志搞了N年的實驗，搭個架子一口氣就能吹的倒，這兒搖晃那兒漏，設備臟的只能看見個形狀，搞個毛哦。無論什么時候，自己所用的儀器工具就是自己的手的增長版，連自己的手都不注意愛護怎么可能做好事情啊。做著做著，慢慢熟悉了研發的路數了。當一個項目拿到你面前的時候該怎么做呢？總得表現點啥的吧，不過表現啥也不能表現緊張啊，呵呵。別怕，項目是不咬人的，你搞不了可以換別人搞。有人肯定是在犯嘀咕了，羅嗦了這么半天，沒見什么真東西說出來啊。呵呵 ，來了。拿到項目之后呢，首先是要大量的搜索相關文獻了，越多越好，真的假的一起打包，回去慢慢的吃掉。從文獻報道中找你要的信息，路線情況、原料供應情況、專利情況、雜質情況、晶型情況等等。搞清楚了之后就要對所獲得的情報進行篩選，選擇既經濟實惠又不侵犯專利等等集諸多好處于一身的工藝路線了。當然了，在很大程度上不會有這么多餡餅同時砸在你腦袋上的啦，就算能砸上那你腦袋也沒了，呵呵；偶爾能找到同時滿足那么三四個條件的算你出門踩***屎啦，運氣紅的不得了啊；很多時候你碰到的不是這個壁壘就是那個限制，要不就是非常變態的保護了，沒轍啊。這個時候***有用的就是平時積累的理論基礎知識了，先自己根據搜集的信息判斷目標化合物該怎么拆解，有哪些拆解方式，找準它，選用它。當然比較多的時候是選擇快要過期的專利路線，這樣既能把規避專利保護做到******，又能不費太多心思在路線上，目前國內做化學合成原料藥仿制研發的大多數運用此法了。當搜集的有效信息很少的情況下就必須充分利用周圍的資源（例如導師啦、領導啦、顧問啦等等等等一些和你自己比起來較牛一點的人物），集思廣益，大家共同制定一條路線，參考文獻和根據自己確定的路線，充分考慮可能發生的副反應啊什么的，要把雜質情況也大致的排一下，摸索著前進，哥們就做過兩三條這樣的路線。哥們有個兄弟是在美國混了N年的博士后，此君無機、有機、生物化學、各類儀器分析、電化學都是非常牛B的。暫且叫他牛博了，意思是牛B的博士了。我們公司博士眾多，不過竊以為都是沖那輛車和那套房來的，沒幾個有真本事的，或是有真本事不愿意拿出來的。相傳某美國公司跟我們公司的生物板塊就一飼料氨基酸的合作生產事宜進行雙邊友好磋商，因之前就被我們的宣傳小忽悠了那么一下下，所以洋鬼子來的時候就沒帶翻譯，雙邊會議現場研發部門某博士領導臨時客串翻譯（備注：該博士為生物學專業，國內某******藥科大學高材生），當會議進行到一半的時候發生的事情讓與會雙方都感到遺憾，也讓東道主和主角本人感到非常尷尬，臨時客串翻譯的某領導將相互之間的語言表達用自己***不擅長的方式給表達出來，貌似生物學的一些專有名詞未翻譯出來，導致雙方均不知對方所云何事，于是公司老總聞訊后對此事表示了非常關切之情，也對發生的不快采取了比當年5.12大地震時中央的反應速度有過之而無不及的速度進行處理，臨陣換將，某領導下，我兄弟牛博上。因我方對此事的處理非常完善，***終瑕不掩瑜，賓主雙方愉快的在公司行政樓會議室舉行了協議簽字儀式，儀式結束后又在某環境優雅的五星級大酒店舉行交流晚宴，之后的一些娛樂安排本人不在現場就不知詳情了。因為我這個牛博兄弟脾氣非常拗，什么事情都愛較真，按照美國人那一套思維方式來思考問題，公司里沒幾個人能跟他合得來，這兄弟看實驗室里貌似就哥們看起來比較順眼（這是我估計的啊，野史未經歷史考證），指定要哥們跟他，于是哥們就被這餡餅砸了一下，順利上位了。有了這樣的一個牛人在身邊指導，那做事情叫一順利啊，搞不明白的地方就直接去找，一點都不客氣，我跟他客氣他跟我急，唉，哥們都是被逼的呀。哥們跟他混了兩年，之后哥們就換去別的公司了，不過還是在此非常感謝一下那牛博。現在合成路線確定了，該動手搞了哈。
工藝研發感想3----雜質研究
工藝研發中產品質量是我們要達到的******目標。如果產品質量不合格，工藝其他方面做的再好，都是徒勞。說到產品質量，就離不開雜質研究。尤其是越到后期階段，雜質研究就越深入。
說到雜質,可以分為一下幾類:
1.基因******雜質(Genotoxic impurity)。有些物質是已知的基因******雜質，例如：甲磺酸酯類，鹵代烴類，磷化物類等等。有些物質則要通過實驗進行驗證。對于有基因******alert基團(硝基、氨基、鹵代基團、重氮等等)的化合物，可以先進行in silico的評估，對于有潛在基因******的化合物，再進行實驗驗證。如果實驗結果為陽***，則證明該化合物為基因******化合物，反之，則歸于常規雜質。對于基因******雜質，ICH要求對其進行嚴格控制，具體的限定標準要根據dose量，試驗周期等來計算，通常要求ppm級。
2.重金屬殘留物。工藝中我們經常要用到含金屬的試劑，例如Pd催化劑,Cu催化劑,Al催化劑等等.尤其是Pd和Cu催化的cross coupling反應在現在工藝路線中經常被用到，所以它們的殘留，也是工藝研發中經常會遇到的問題。
3.反應副產物(side product)以及降解產物(degradation product)。這個就不多講了，主要涉及到的是由副反應以及產物不穩定降解產生的物質。
4.carryover impurity。這部分雜質主要是由于原料沒有完全參與反應，進而被帶入產品中。或者是前幾步的原料由于沒有被完全消耗，被帶入到下一步產物中，然后在相應的反應條件下，參與反應，進而被帶入到下下不反應，或者一直如此下去，一直被帶到API中。
雜質研究也有不同的研究階段:
1.對于早期階段，更多的關注點被放在了如何除去雜質，而不對雜質結構做過多的解析。
2.而如果項目進行到了晚期階段，則要求對雜質做更深入研究：解析雜質,研究對應的除去方法，了解雜質在工藝中的行為以及工藝可以承受的雜質范圍。
對于雜質研究的早期階段，很重要的一個思維就是模塊化。將每一步的整個工藝切換成若干個模塊，然后分別研究每個模塊的效果。這一模塊化思維對于研究雜質尤其適用。下面舉例說明一下：一步反應的工藝為反應結束后，加水淬滅，有機溶劑提取產品，濃縮結晶，過濾，烘干。我們可以把這個工藝分為這幾個模塊：反應、提取、濃縮、結晶、烘干。于是我們會對每個模塊做樣分析，通過數據收集，對比分析，我們就可以看出每個模塊的雜質情況，除去情況，純化情況，以及雜質的走向，進而根據這些數據開評估每個模塊的效果,然后做相應的調整和優化。
而對于雜質研究的后期階段，只做以上這些就不夠了。首先我們要對主要的雜質進行結構解析，這就要求我們對反應機理有比較深刻的認識和理解，推測可能的副反應和副產物，能夠分離的。分離出來做圖譜解析，不能夠分離的可以做MS驗證。這是整個階段中***難的一部分。有了上面的知識，我們就可以根據它的結構***質，設計相應的應對策略，跟蹤它在工藝中的行為。同時做相應的spiking實驗來檢測工藝對于它的承受范圍。
因為雜質在產品中的含量很少，對于它的分離難度會很大。我們有幾個途徑來實現它：
1.如果根據該反應機理，我們推測出了它的結構，我們可以通過其他合成途徑來合成它。
2.如果我們無法推測它的結構，只能通過把它分離出來，做圖譜解析來確定結構，我們就需要找到辦法富集它：要么通過強化反應條件，增加它的含量，要么通過收集母液富集它。
由于自己尚未親自做過晚期項目,所以以上很多討論只是出于自己的思考,如有不對之處,還請大家指教.
工藝研發感想4----模塊化研究
工藝研發是一個多學科交叉, 相當繁瑣龐雜的過程, 它涉及到的有***初的條件篩選, 中間的后處理優化, 后期的雜質研究和工藝驗證, 以及***后的放大生產。這是一個系統化的過程, 中間各個階段雖然沒有明確的界限, 但又有著明顯的先后順序。而且開發的不同階段, 需要關注的側重點也不同, 導致所采用的工具和方法也就有區別。因此在開發過程中, 如果我們將這整個工藝開發過程作模塊化處理, 將繁雜冗長的開發過程, 切割為若干模塊, 對不同的模塊進行分派和開發, ,***后這這些模塊再拼接起來, 從而收獲對整個工藝研發過程的深入理解。根據工藝開發的先后順序, 我們將工藝開發分為以下幾個模塊:
1. 反應條件篩選和優化
2. 后處理工藝優化
3. 雜質研究和工藝驗證
4. 工藝轉移和放大生產
5. 洗滌工藝研究和三廢處理
1. 反應條件篩選和優化
對于這個階段, 涉及到的主要工作是對反應試劑, 催化劑, 溶劑, 反應溫度, 配比, 反應時間等主要的反應參數做優化。而由于要找到各個參數對反應條件的影響, 也能找到各個參數的影響趨勢, 因此基本的邏輯是固定其他的反應參數, 而只改變一個變量，因此對于反應參數多的反應, 要做幾十個反應。因此對于這個階段, DoE工具或者平行反應對于提高工作效率就顯得尤為重要。***重要的不是投反應, 而是反應前的實驗設計和實驗后的數據分析。在投反應前, 一定要事先設計好實驗, 究竟要考察哪些參數, 所設計的實驗是否可以達到目的。而實驗后, 數據的結果是否能很好的得到結論。至于如何做數據分析, 我在之前的'數據整理'版塊已經詳細介紹過了, 這里就不贅述了。
2. 后處理工藝優化
首先我們先要界定都有哪些常用的后處理過程, 它們有: 萃取分相洗滌, 旋蒸, 打漿, 結晶和重結晶, 過濾, 烘干。
對于萃取分相洗滌, 需要注意的是是否容易分相, 是否有乳化現象。判斷是否容易分相的一個簡單判斷標準是, 在分液漏斗震蕩后, 靜止30秒, 是否可以得到清晰的兩相。如果可以, 則放大分相問題不大, 而如果不能, 就需要優化了, 否則在放大時, 發生乳化的概率很大。而對付乳化常用的方法有以下幾類:
一、增大密度差。例如加鹽水
二、 減少和水互溶的溶劑的量。比如里面有大量的四氫呋喃, 可以先旋掉大部分, 再做萃取分相。
三、物理方法。開動攪拌槳, 稍微震蕩一下,不要太劇烈；或者先過濾, 將引起乳化的小顆粒過濾掉, 這在實際放大過程中會引起不必要的操作, 不推薦。
旋蒸：有幾個需要注意的問題: 一個是實際放大時, 蒸餾時間要遠遠大于在實驗室小試時的蒸餾時間, 因此產品在旋蒸條件下的穩定***測試 (產品會否分解, 會否和溶劑反應)一定要做。二是放大時不允許做蒸干操作, 因此旋蒸過程中如果后續步驟打漿或者結晶中要用其他溶劑, 涉及到溶劑置換的話, 要設置溶劑置換的點 (具體說就是旋到什么程度, 做溶劑置換, 在哪個點, 完成溶劑置換過程)。三是旋蒸過程中, 釜壁會否有結皮現象(結皮會引起受熱不均勻, 易引起產品分解,從而造成產品質量不過關), 溶液中會否有固體析出, 析出固體會否結塊, 如果析出固體太多, 會否有攪拌不動現象等等都是需要解決的工藝問題。這類情況要具體問題具體分析。
打漿, 結晶和重結晶：打漿主要是注意固體的顆粒度問題, 顆粒太細, 過濾時會比較慢, 同時容易出現串濾現象。還有就是固體的粘度問題, 固體比較黏, 容易引起掛壁現象, 也容易引起結塊兒 (結塊一則影響攪拌, 一則會包夾雜質,導致產品質量不過關)。結晶和重結晶：這里面學問比較大, 也有很多專門的文獻和書籍介紹, 我就不在這里賣弄了。
過濾.：首先需要關注的就是過濾速度。對于評估過濾速度, 在實驗室有一個公式, 它有濾餅厚度,直徑, 過濾時間等幾個參數, 收集這幾個參數, 然后會給出分數, 據此作出判斷。這需要化學工程方面的同事幫助。其次就是是否會串濾。串濾會嚴重影響收率, 同時給操作帶來巨******煩. 然后就是關注過濾所用的設備: 通常有neusch和離心機兩種。neusch通常是過濾, 攪拌, 烘干三合一或者過濾, 攪拌二合一, 因此過濾完后, 加溶劑洗滌, 它可以對濾餅進行攪拌, 這樣溶劑可以和濾餅充分接觸, 洗滌過程也有少量純化作用, 它的確定是構造復雜, 清洗困難, 不適合多功能車間。而離心機, 過濾時濾餅貼在濾布上, 然后一層一層鋪開, 加溶劑洗滌時, 溶劑只是淋在濾餅表面上, 且停留時間比較短, 基本對濾餅沒有純化作用, 只是帶帶溶劑, 它的優點是過濾快, 構造簡單, 易清洗。
烘干：由于放大產品量大, 烘干時間要比在實驗室長, 因此首要的是做穩定***測試；其次要注意在實驗室烘干后的產品是否有結塊或者粘壁現象? 這通常是濕濾餅中產品融化導致的, 它會引起產品純度不夠或者溶劑殘留不過。
3. 雜質研究和工藝驗證
對于雜質研究, 這部分內容主要在雜質研究一篇中有所闡述。而且自己接觸這一塊時間也不長, 這里就不詳細展開了。需要提醒的是雜質研究是工藝研發過程中的重中之重, 這部分研究做好做透了, 可以大大提升我們的產品質量，使之質量可控有保證。
對于工藝驗證, 這里指的是驗證我們的工藝是否足夠robust, 而不是指工藝能否能在工廠放大生產的可行***。對于這一塊, 其實和雜質研究有很大的相關***, 因此我把他倆放在了一起。簡單來說工藝驗證就是驗證我們工藝過程中所設的specifiction是否合理, 所設的點是否合理, 是否容易實現。如果是, 那么說明我們的工藝足夠robust, 如果不是, 那我們還需要對工藝做一些優化, 從而達到這個要求。對于spec的設定, 主要是為了確保我們得到的產品質量符合要求。因此spec設定多少, 需要有充足的實驗數據支持。例如反應轉化率我們設定為>98%, 如果我們在生產過程中只能達到97%, 是否會對***終的產品質量有影響呢? 如果沒有, 那這個98%設定的就不合理。******情況就是spec設定在臨界點處, (當然這個臨界點指的是向上的臨界點)。而實現方法就是盡可能多的做spiking實驗, 在反應過程, 在后處理過程, 在純化過程, 通過這些spiking實驗, 找到我們所需要的臨界點, 從而對我們的工藝有一個比較準確******的認識。
4. 工藝轉移和放大生產
對于工藝轉移, 主要考察有以下幾點:
一、開發的工藝和中試或者工廠設備的匹配程度。
在工藝做好之后, 將工藝轉移至中試或者工廠放大時, 要考慮我們所開發的工藝是否適合工廠的設備要求。當然對于有經驗的工藝開發人員, 在工藝研發之初就已經把設備因素考慮進去了, 這樣可以大大提高工藝研發的效率。如果有些細節部分不是和設備完全匹配的話, 這時就要結合設備的要求在實驗室中對工藝做一些調整。
二、 工藝是否能夠在中試或者工廠完全重現。
通常實驗在實驗室小試和在工廠放大會有很大的區別, 盡管我們會做各種實驗去評估放大因子, 但實際放大過程中, 還是經常出現和小試情況不匹配的問題, 我們稱之為偏差。當預生產批次出現偏差時, 這是一個很好的深入了解所開發工藝的過程, 所以對于偏差的處理就顯得尤為重要。很多人只是忙于生產, 所以跳過調查原因的環節, 只是尋找解決辦法, 從而把出現的偏差彌補過來, 保證下面的生產順利進行。這樣的做法我們不推薦, 因為它漏掉了一個很重要的環節: 尋找roote cause。只有把引起偏差的原因找到, 再做下一批次時, 才不會再范同樣的錯誤. 當然有時候, 交貨任務確實很重, 這時可以先跳過原因尋找, 不過在完成生產之后, 一定要把rootecause找到, 從而把偏差關掉. 只有這樣嚴格要求, 才不至于在生產中重復犯同樣的錯誤。那么如何去尋找roote cause呢?尤其對于一些很微小的原因引起的偏差確實不易發現, 這里推薦<practical process research& development >中文版“第十五章故障排除"里面的分析偏差的方法。我認為找原因的思路很重要, 確定了思路后, 在相應的設計實驗來驗證. 按照文章中的方法, 絕大多數的偏差的roote cause都能找到。
放大生產。在完成了上述的工藝轉移之后, 就是按部就班的生產了。這里有兩點需要注意:
一、對操作人員的培訓。在開始生產之前, 一定要由生產經理或者車間主任對將要參與生產的所以操作人員進行培訓, 要細化的每一個操作, 不僅要知道如何操作, 還有讓他們明白每個操作的意義, 以及不正確操作可能帶來的影響。這樣做主要是減少實際生產過程中的誤操作風險。
二、對中間的分析樣品留樣, 以備將來追溯用。設立專門的留樣室, 由分析人員專人管理, 在送分析樣品時,也要送兩份, 一份做分析檢測用, 一份專做留樣用。可追溯***是對大生產的一個很重要的要求。
5. 洗滌工藝研究和三廢處理
對于洗滌工藝研究, 很多研究人員容易忽視,尤其是剛開從事工藝研究的人員。但在實驗室***一個瓶子簡單, 而放大到工廠后, 如果要***, 那就意味著工作人員要鉆進反應釜去***了, 可以想象難度有多大。因此我們在開發工藝的同時, 一定要開發一個合適的洗滌工藝。這個洗滌工藝主要就是研究反應產物以及所用到的試劑的溶解***。這里遇到問題***多的就是活***炭的處理。對于有些反應需要用活***炭脫色或者除鈀時, 反應處理完后附著在釜壁上的活***炭洗滌是一個大問題, 由于它溶解度差, 常規方法通常無法把它洗干凈。現在有一個改進方法, 市面上有商品化的碳柱, 將要處理的反應液流過碳柱, 即可達到目的。
三廢處理。由于現在對環保的要求, 三廢處理也一直是各大藥廠的一個很大開支。至于如何做到合理的三廢處理, 本人目前經驗尚淺, 就不贅述了。
